多数一经确诊即是晚期的这类癌症，已有望实现逆袭
NSCLC
放眼全球，癌症正在逐渐成为威胁人类健康的头号杀手。近年来我国肺癌的发病率和死亡率呈明显上升趋势。国家癌症中心统计，2014 年我国肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位2。在肺癌的病理类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占 85%，5 年生存率仅为 16%2，同时，由于我国居民筛查意识不强，绝大多数确诊时已是不可手术的晚期患者，该期别的患者可用的治疗手段乏善可陈，其中驱动基因阴性 NSCLC 的治疗更像是肺癌战中的一个「黑洞」， 神秘、未知。
无驱动基因突变晚期 NSCLC－尴尬所在
本世纪初，随着对肿瘤分子机制的进一步理解，肺癌治疗进入分子分型治疗的时代。对于驱动基因阳性的患者，相比标准化疗，使用靶向治疗可能获得更多的生存获益 3。然而，对于驱动基因（EGFR、ALK、ROS1 等）阴性的患者，在很长一段时间内，一线治疗只能沿用传统的铂类双药化疗为主，如：铂类联合紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、培美曲赛或多西他赛 4。尽管，目前对 NSCLC 的治疗已有很大进展，但所有晚期 NSCLC 患者对标准一线化疗的 1 年应答率仅有 30% ～ 40%4。
免疫 ± 化疗，破局无驱动基因突变晚期 NSCLC
1、曙光初现，始于免疫也可被「刹车」
众所周知，免疫逃逸是肿瘤发生发展的关键一环。免疫检查点是免疫细胞上的一个重要「开关」，具有维持免疫系统平衡，负向调控免疫应答的作用，亦是造成免疫逃逸的重要机制。免疫检查点抑制剂通过抑制免疫检查点活性来释放肿瘤微环境中的「免疫刹车」，激活T细胞对肿瘤的免疫应答，从而发挥抗肿瘤的作用 2。目前国内获批上市可用于肿瘤治疗的 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂分别为Nivolumab、JS-001、Pembrolizumab、Sintilimab、Camrelizumab、Tiselizumab、Durvalumab，国外上市的 PD-L1 抗体包括Atezolizumab、Bavencio 以及 Durvalumab2。临床实践中，目前主要是两种药物 Nivolumab 和 Pembrolizumab。
Nivolumab 是 PD-1 的单克隆抗体，在治疗 PD-L1 阳性的晚期 NSCLC 的 CheckMate057 临床试验中显示，相比多西紫杉醇，可以显着提高患者的总生存期5。无独有偶，Pembrolizumab 作为 PD-1 的的高度选择性的人源化单克隆抗体，在KEYNOTE-001 研究 5 结果中显示，对于 PD-L1 阳性表达的 NSCLC 患者中，具有很好的治疗效果，副作用可耐受。总之，免疫检查点抑制剂单药的出现，为无驱动基因突变的晚期 NSCLC 带来治疗曙光。
2、火花碰撞，源于免疫治疗与化疗的创新性握手
基于此，学者们就在遐想，若免疫治疗与化疗联用，又会碰撞出什么样的火花呢？
所幸，遐想得到了证实。2019 年是免疫联合化疗取得巨大成功的一年，多项 Ⅲ 期临床研究不同程度地提示化疗与免疫治疗联合可提高 NSCLC 患者的客观缓解率（ORR），显着降低疾病进展和死亡风险，且耐受性良好。从机制上而言这个设想也具有一定的可行性 6，一方面，化疗在清除免疫抑制性细胞的同时，促进肿瘤细胞释放免疫原性物质，增加提呈到T细胞的肿瘤抗原数量，从而增强免疫应答；另一方面，化疗改变了肿瘤细胞微环境也利于免疫应答，因此，免疫检查点抑制剂联合化疗可能可以达到 1 ＋ 1 > 2 的治疗效果。
3、结果惊艳，归于一次次大胆的研究
理论终归要落实到实践，在机制明确后，研究者们进行了一系列大胆的探索：
IMpower1317 研究：Atezolizumab 联合化疗组（Atezolizumab 联合白蛋白紫杉醇＋卡铂）相较于单纯化疗组（卡铂＋白蛋白紫杉醇），患者中位无进展生存期（PFS）更长（6.5 个月 vs 5.6 个月）；
IMpower132 研究 8：，对比了 Atezolizumab 联合铂类＋培美曲赛相比单纯化疗（卡铂或顺铂＋培美曲赛）的疗效，免疫联合化疗组（7.6 个月）相比化疗组（5.2 个月）的PFS亦更优（P <0.0001）；
KEYNOTE-021 研究 9：研究 I 期部分在 G1 队列中纳入了 123 例非鳞 NSCLC 患者，结果显示实验组的免疫联合化疗较对照组单用化疗，显着提高了 ORR，并延长了 PFS 时间，Pembrolizumab 联合铂类偶联化疗的 ORR 高达 55%，而对照组单用两药化疗有效率为 29%（p = 0.0016），这一研究结果为后续的III期联合研究（包括 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407）提供了重要数据和思路；
KEYNOTE－189 研究 10：无 EGFR、ALK 突变的转移性非鳞状 NSCLC 患者按 2:1 比例随机分为 Pembrolizumab＋铂类＋培美曲赛联用组以及安慰剂＋化疗组，结果显示无论 PD-L1 表达如何，患者总生存期（OS）均得到改善，其中肿瘤比例评分在 50% 以上的患者疗效更好，而 Pembrolizumab 联合组 12 个月总生存率可达 69.2%，安慰剂联合组仅为 49.9%（P<0.001），两组中位 PFS 亦存在差异，分别为 8.8 个月和 4.9 个月（P<0.001）；
KEYNOTE-407 研究 11：将未经治疗的转移性鳞状 NSCLC 患者按 1:1 均分为铂类＋紫杉醇联合 Pembrolizumab 和铂类＋紫杉醇联合安慰剂组，亦然获得 Pembrolizumab 联合组的中位 PFS 和 OS 优于安慰剂组的结果。
正是基于这些研究结果，2018 年 FDA 批准 Pembrolizumab 联合培美曲赛＋卡铂（转移性／进展期非鳞 NSCLC）和 Pembrolizumab 联合紫杉醇＋卡铂（转移性鳞状细胞 NSCLC），成为无驱动基因突变的晚期 NSCLC 患者（无论 PD-L1 表达状态）中首选的一线治疗方案，亦标志着晚期 NSCLC「化疗 PLUS」时代的到来。
免疫治疗已经开启肺癌治疗新的角逐场
KEYNOTE 系列的研究提示我们，无论患者 PD-L1 的表达情况如何，免疫联合化疗都可以为患者带来生存获益。在今年的 ASCO 大会上，双免疫联合 2 周期化疗的 CheckMate-9LA 研究，结果显示治疗早期出现进展的患者比例明显减少，且与单纯化疗相比，患者的 OS 亦明显获益，因此该治疗方案已被美国 FDA 批准成为 EGFR和 ALK 阴性的转移或复发性 NSCLC 成人患者标准的一线治疗。
那么国内对 NSCLC 的免疫治疗有哪些新的思考和探索呢？更多精彩，敬请关注俄亥俄州立大学詹姆斯癌症医院贺凯教授带来的精彩解读。
